سالهاست که محققان و پزشکان به یک ارتباط احتمالی بین عوامل عفونی، به خصوص ویروس‌ها، و اختلالات روانی مثل اسکیزوفرنی (SCZ)، اختلال دوقطبی (BPD) و افسردگی اساسی (MDD) مشکوک هستند. سرنخ‌های اولیه که این فرضیه رو شکل دادن، مشاهداتی مثل افزایش ریسک ابتلا به این بیماری‌ها در محیط‌های شهری و یا تاثیر فصل تولد روی احتمال ابتلا بود. بعدها، با کشف ارتباطات ژنتیکی بین ناحیه MHC (بخش مهمی از سیستم ایمنی بدن) و این اختلالات، و همچنین مشاهده التهاب بیشتر در خون و نمونه‌های مغزی افراد مبتلا، این فرضیه ویروسی جون بیشتری گرفت. حتی مطالعاتی نشون دادن که عفونت آنفولانزا در دوران بارداری میتونه ریسک ابتلای فرزند به اسکیزوفرنی و دوقطبی در بزرگسالی رو بالا ببره. با این حال، با وجود تمام این شواهد غیرمستقیم، یک مشکل بزرگ همیشه وجود داشته: هیچوقت مدرک مستقیمی از وجود یک عفونت ویروسی فعال در خود بافت مغز که با این بیماری‌ها مرتبط باشه، پیدا نشده.
این عدم موفقیت در پیدا کردن ویروس در مغز، باعث شده خیلی‌ها در این فرضیه شک کنن. اما شاید مشکل از جای دیگه‌ای باشه. شاید ویروس‌ها به جای اینکه مستقیم وارد بافت عصبی مغز بشن، ترجیح میدن به بافت‌های دیگه‌ای مثل «نورواپیتلیوم» حمله کنن؛ یعنی بافت‌های خاصی که مثل یک لایه محافظتی عمل میکنن و مغز رو از بقیه قسمت‌ها جدا میکنن. برای آزمایش این ایده، یک تیم تحقیقاتی تصمیم گرفت به سراغ یک بخش خیلی خاص از مغز بره: شبکه کوروئید (Choroid Plexus یا CP).
شبکه کوروئید یک ساختار خیلی مهمه که نقش سد بین خون و مایع مغزی-نخاعی (CSF) رو بازی میکنه. میشه گفت مثل یک فیلتر پیشرفته عمل میکنه که جلوی ورود میکروب‌ها، مواد خارجی و مواد زائد به مایع مغزی-نخاعی رو میگیره. از اونجایی که تمایل ویروس‌ها به این ناحیه از قبل مشخص شده بود، محققان فکر کردن که اگه قرار باشه ویروسی در سیستم عصبی مرکزی پیدا بشه، به احتمال زیاد در همین شبکه کوروئید خواهد بود.
یک تکنولوژی جدید برای شکار ویروس
پیدا کردن ویروس‌ها، به خصوص اونهایی که به صورت نهفته و با تعداد خیلی کم در بدن باقی میمونن، کار ساده‌ای نیست. تکنولوژی‌های قدیمی برای این کار محدودیت‌های زیادی داشتن. برای همین، این تیم تحقیقاتی از یک روش جدید و حساس به اسم «غنی‌سازی توالی ویروسی» استفاده کرد. این تکنولوژی به اونها اجازه میداد تا به طور همزمان به دنبال صدها نوع ویروس انسانی و حیوانی در نمونه‌ها بگردن.
اونها نمونه‌های RNA استخراج شده از شبکه کوروئید ۲۵۶ نفر که فوت کرده بودن رو بررسی کردن. این نمونه‌ها از بانک مغز موسسه تحقیقات پزشکی استنلی (SMRI) گرفته شده بود و شامل این گروه‌ها بود:
- ۸۴ نفر مبتلا به اسکیزوفرنی (SCZ)
- ۷۳ نفر مبتلا به اختلال دوقطبی (BPD)
- ۲۳ نفر مبتلا به افسردگی اساسی (MDD)
- ۷۶ نفر گروه کنترل که به این اختلالات مبتلا نبودن (CNT)
در جدول زیر میتونید مشخصات دموگرافیک این افراد رو ببینید:
| مشخصات | گروه کنترل (CNT) | گروه دوقطبی (BPD) | گروه اسکیزوفرنی (SCZ) | گروه افسردگی (MDD) |
|---|---|---|---|---|
| تعداد (مرد/زن) | ۷۶ (۵۲/۲۴) | ۷۳ (۴۹/۲۴) | ۸۴ (۶۱/۲۳) | ۲۳ (۱۴/۹) |
| میانگین سنی (سال) | ۴۶.۴ | ۴۵.۱ | ۴۳.۸ | ۴۶.۹ |
| میانگین pH مغز | ۶.۵۵ | ۶.۴۹ | ۶.۴۱ | ۶.۴۶ |
| میانگین فاصله زمانی پس از مرگ (ساعت) | ۳۳.۲ | ۳۳.۵ | ۳۱.۶ | ۳۶.۲ |
نتایج شگفت‌انگیز: ویروس‌ها در شبکه کوروئید پیدا شدند
بعد از انجام آزمایش‌های پیچیده توالی‌یابی، نتایج جالبی به دست اومد. محققان تونستن در شبکه کوروئید ۴۶ نفر از این افراد، ۱۳ گونه ویروس مختلف رو شناسایی کنن. ویروس‌هایی که بیشتر از همه دیده شدن، پگی‌ویروس‌ها (مثل ویروس هپاتیت C یا HCV و پگی‌ویروس انسانی ۱ یا HPgV1) و هرپس‌ویروس‌ها بودن. البته بیشتر این ویروس‌ها حتی بعد از غنی‌سازی هم در سطح پایینی شناسایی شدن، به جز چند مورد مثل HCV، HPgV1 و هرپس‌ویروس ۶ (HHV-6) که تعدادشون بیشتر بود.
نکته مهم این بود که وقتی محققان نتایج رو تحلیل کردن، متوجه یک الگوی خاص شدن. افرادی که به اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی مبتلا بودن، به طور معناداری بیشتر احتمال داشت که در شبکه کوروئید مغزشون ویروس وجود داشته باشه. تحلیل آماری نشون داد که این ارتباط برای گروه اسکیزوفرنی از نظر آماری معنادار بود (p = 0.04) و برای گروه دوقطبی هم به مرز معناداری نزدیک بود (p = 0.08). وقتی این دو گروه با هم ترکیب شدن و با گروه کنترل مقایسه شدن، این ارتباط باز هم از نظر آماری معنادار بود (p = 0.04). این یعنی حدود ۲۳ درصد از افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و دوقطبی در این مطالعه، در شبکه کوروئید مغزشون ویروس داشتن.
در جدول زیر میتونید نتایج کلی شناسایی ویروس‌ها رو ببینید:
| ویروس شناسایی شده | گروه کنترل (CNT) | گروه دوقطبی (BPD) | گروه اسکیزوفرنی (SCZ) | گروه افسردگی (MDD) |
|---|---|---|---|---|
| تعداد کل افراد با ویروس | ۴ | ۱۹ | ۱۸ | ۵ |
| هپاتیت C (HCV) | ۰ | ۵ | ۵ | ۰ |
| پگی‌ویروس انسانی ۱ (HPgV1) | ۳ | ۴ | ۳ | ۲ |
| هرپس‌ویروس انسانی ۶ (HHV-6) | ۰ | ۳ | ۲ | ۱ |
| هرپس‌ویروس انسانی ۷ (HHV-7) | ۰ | ۲ | ۳ | ۰ |
| ویروس هرپس سیمپلکس ۱ (HSV-1) | ۱ | ۴ | ۵ | ۰ |
| پاروویروس B19 | ۰ | ۱ | ۰ | ۱ |
| هرپس‌ویروس انسانی ۴ (HHV-4) | ۰ | ۰ | ۰ | ۱ |
| سایر ویروس‌ها… | … | … | … | … |
| تعداد کل افراد بدون ویروس | ۷۲ | ۵۴ | ۶۶ | ۱۸ |
تمرکز روی یک مظنون اصلی: ویروس هپاتیت C
با اینکه ویروس‌های مختلفی پیدا شدن، اما تعداد موارد مثبت برای بیشتر اونها خیلی کم بود و نمیشد نتیجه‌گیری آماری دقیقی کرد. مثلن ویروس HSV-1 در ۹ بیمار پیدا شد اما در یک فرد از گروه کنترل هم وجود داشت. اما یک ویروس بود که توجه محققان رو به خودش جلب کرد: ویروس هپاتیت C (HCV). این ویروس در هیچ‌کدوم از افراد گروه کنترل پیدا نشد، اما در ۱۰ نفر از بیماران (۵ نفر دوقطبی و ۵ نفر اسکیزوفرنی) وجود داشت. این ارتباط از نظر آماری کاملا معنادار بود (chi square p = 0.028).
یک نکته جالب دیگه این بود که در این آزمایش، ویروس HIV در هیچ‌کدوم از نمونه‌ها، حتی اونهایی که HCV مثبت بودن، پیدا نشد. این موضوع با اطلاعات قبلی که میگفت افراد مبتلا به HIV از این مجموعه نمونه حذف شده بودن، همخوانی داشت. بنابراین، ارتباط پیدا شده با HCV به خاطر عفونت همزمان با HIV نبود. به خاطر همین شواهد قوی، تیم تحقیقاتی تصمیم گرفت تمرکزش رو روی ارتباط احتمالی HCV با اختلالات روانی بذاره.
برای اطمینان، اونها نتایج توالی‌یابی رو با یک آزمایش دقیق‌تر به اسم qPCR تایید کردن. نتایج qPCR کاملا با نتایج توالی‌یابی مطابقت داشت و حتی نشون داد که تعداد کپی‌های ویروس که با qPCR اندازه‌گیری شده بود، با تعداد توالی‌های شناسایی شده در روش اول، همبستگی بالایی داشت (r-squared = 0.81). جالبه که ۴ نفر از مبتلایان به دوقطبی که در پرونده پزشکیشون تشخیص هپاتیت C داشتن، در آزمایش شبکه کوروئیدشون هیچ اثری از ویروس پیدا نشد، که این موضوع هم با qPCR تایید شد. این نشون میده که حتی در افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن، ویروس لزومن به شبکه کوروئید مغز راه پیدا نمیکنه.
بررسی یک پایگاه داده عظیم: شیوع هپاتیت C در بیماران روانی چقدره؟
محققان با خودشون فکر کردن که اگه واقعن ارتباطی بین HCV در شبکه کوروئید و این بیماری‌ها وجود داشته باشه، پس باید شیوع کلی هپاتیت C در جمعیت افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و دوقطبی بیشتر از جمعیت عادی باشه. برای بررسی این موضوع، اونها به سراغ پایگاه داده عظیم TriNetX رفتن که اطلاعات پزشکی بیش از ۲۸۵ میلیون نفر رو در خودش جا داده.
نتایج این بررسی، فرضیه اونها رو تایید کرد. همونطور که در جدول زیر می‌بینید، شیوع هپاتیت C مزمن در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و دوقطبی به ترتیب ۳.۶ و ۳.۹ درصد بود. این مقدار خیلی بالاتر از شیوع ۰.۵ درصدی در جمعیت کنترل (افراد بدون اختلال روانی) بود.
| گروه بیمار | تعداد کل بیماران در پایگاه داده | تعداد بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن | درصد شیوع |
|---|---|---|---|
| اسکیزوفرنی (SCZ) | ۱,۰۷۴,۴۷۶ | ۳۸,۳۴۶ | ۳.۶٪ |
| اختلال دوقطبی (BPD) | ۱,۶۳۹,۰۸۳ | ۶۳,۶۱۴ | ۳.۹٪ |
| افسردگی اساسی (MDD) | ۵,۱۸۴,۹۰۲ | ۹۴,۵۴۰ | ۱.۸٪ |
| گروه کنترل | ۳۵,۶۴۷,۴۲۷ | ۱۸۷,۳۳۵ | ۰.۵٪ |
خیلی‌ها ممکنه بگن این شیوع بالاتر به خاطر رفتارهای پرخطر مثل تزریق مواد مخدره که در این بیماران بیشتر دیده میشه. برای بررسی این موضوع، محققان شیوع HCV رو در افراد مبتلا به افسردگی اساسی (MDD) هم بررسی کردن. چون این بیماران هم ممکنه رفتارهای پرخطر مشابهی داشته باشن. نتیجه جالب بود: شیوع HCV در بیماران MDD حدود ۱.۸ درصد بود، یعنی تقریبا نصف شیوع در بیماران اسکیزوفرنی و دوقطبی، اما همچنان خیلی بالاتر از گروه کنترل. این یافته نشون میده که شاید قضیه فقط مربوط به رفتارهای پرخطر نباشه و ممکنه خود بیماری هم در این ارتباط نقش داشته باشه.
ویروس در مغز نیست، اما اثرش هست!
حالا سوال مهم این بود: آیا ویروس هپاتیت C از شبکه کوروئید وارد خود بافت مغز هم میشه؟ محققان از قبل داده‌های توالی‌یابی RNA از یک بخش دیگه مغز به اسم هیپوکامپ رو برای ۷ نفر از همون ۱۰ نفری که در شبکه کوروئیدشون HCV داشتن، در اختیار داشتن. هیپوکامپ ناحیه‌ای کلیدی برای حافظه و یادگیریه.
وقتی اونها این داده‌ها رو برای پیدا کردن ویروس HCV بررسی کردن، هیچ اثری از ویروس در هیپوکامپ پیدا نکردن. این یعنی عفونت شبکه کوروئید لزومن به معنی عفونت خود مغز نیست. اما آیا این به معنی بی‌اثر بودن ویروسه؟
اینجا بود که محققان به یک کشف مهم‌تر رسیدن. اونها بیان ژن‌ها (یعنی میزان فعالیت ژن‌ها) رو در هیپوکامپ این ۷ فرد HCV مثبت با ۳۳ فرد سالم مقایسه کردن. با اینکه تعداد نمونه‌ها کم بود، اونها تغییرات بسیار قوی و یکنواختی رو در بیان ۱۴ ژن و ۱۸۵ عنصر تکراری در مغز افرادی که شبکه کوروئیدشون HCV داشت، پیدا کردن.
بذارید این رو ساده‌تر توضیح بدیم. ژن‌های ما مثل دستورالعمل‌هایی برای ساختن پروتئین‌ها و انجام کارهای مختلف در بدن هستن. «بیان ژن» یعنی اینکه سلول چقدر از اون دستورالعمل استفاده میکنه. تغییر در بیان ژن میتونه عملکرد سلول رو به کل عوض کنه. پیدا کردن تغییرات یکنواخت در ۱۴ ژن مختلف در این افراد نشون میداد که وجود ویروس در شبکه کوروئید، از راه دور روی عملکرد سلول‌های هیپوکامپ تاثیر گذاشته.
جالب‌تر از اون، تغییر در «عناصر تکراری» بود. اینها بخش‌هایی از DNA ما هستن که بارها و بارها تکرار میشن و در گذشته فکر میکردن بی‌فایده هستن. اما امروز میدونیم که در تنظیم فعالیت ژن‌های دیگه نقش مهمی دارن. در این مطالعه، از ۱۸۵ عنصر تکراری که تغییر کرده بودن، ۱۵۴ تاشون به شدت سرکوب شده بودن (به طور متوسط ۳۹ برابر کاهش فعالیت). به طور خاص، عناصر تکراری از نوع Alu و L1 بیشتر از اون چیزی که به صورت تصادفی انتظار میرفت، تحت تاثیر قرار گرفته بودن. این مشاهده خیلی مهمه، چون فعال شدن سیستم ایمنی ذاتی بدن برای مقابله با ویروس، میتونه به طور همزمان باعث خاموش شدن این عناصر تکراری هم بشه.
پس داستان اینجوری شد:
ویروس هپاتیت C در خود بافت مغز (هیپوکامپ) وجود نداشت، اما حضورش در سد محافظتی مغز (شبکه کوروئید) باعث تغییرات گسترده‌ای در نحوه کارکرد ژن‌ها در هیپوکامپ شده بود.
این تغییرات میتونست به خاطر التهاب ناشی از عفونت در شبکه کوروئید باشه، یا فعال شدن مستقیم سیستم ایمنی ذاتی در مغز برای مقابله با RNA ویروس.
نگاهی عمیق‌تر به ارتباط هپاتیت C و مشکلات روانی
این یافته‌ها با شواهد زیادی که از قبل در مقالات علمی وجود داشت، همخوانی داره. مطالعات زیادی نشون دادن که نزدیک به نیمی از بیماران مبتلا به هپاتیت C دچار مشکلات شناختی یا روانی میشن. شایع‌ترین علامت عصبی-روانی مرتبط با عفونت HCV، افسردگیه. توانایی HCV برای آلوده کردن سلول‌های نورواپیتلیال و تاثیر غیرمستقیم روی عملکرد ژن‌های عصبی، احتمالا دلیل این علائمه. در مجموع، داده‌های این تحقیق شواهد قانع‌کننده‌ای ارائه میدن که ویروس HCV در بخشی از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی، در آسیب‌شناسی بیماری نقش داره.
اینکه چرا شیوع HCV در بیماران MDD نصف بیماران SCZ و BPD هست، در حالی که افسردگی شایع‌ترین علامت روانی HCV هست، سوال جالبیه. شاید برای پیدا کردن ویروس در نمونه‌های MDD به تعداد نمونه‌های بیشتری نیاز باشه.
یک یافته جالب دیگه این بود که ویروس در شبکه کوروئید تمام افرادی که تشخیص هپاتیت C داشتن، پیدا نشد. این موضوع با این واقعیت که فقط بخشی از افرادی که ویروس در خونشون قابل تشخیصه، در مایع مغزی-نخاعی‌شون هم ویروس دارن، مطابقت داره. به نظر میرسه RNA ویروس HCV در هر عفونتی به شبکه کوروئید راه پیدا نمیکنه و این شاید توضیح بده که چرا ویروس فقط در گروهی از بیماران HCV مشکلات عصبی و روانی ایجاد میکنه.
این مطالعه با اینکه شواهد محکمی ارائه میده، اما هنوز قدم‌های بعدی برای تحقیق وجود داره. محققان قصد دارن در آینده ارتباط بین SCZ و BPD و وجود HCV و ویروس‌های دیگه رو در مایع مغزی-نخاعی (CSF) هم بررسی کنن. شاید بررسی CSF بتونه به شناسایی بیمارانی که به درمان HCV نیاز دارن، کمک کنه. همچنین، بررسی نشانگرهای التهابی در CSF افراد مبتلا به ویروس‌های مختلف، میتونه مشخص کنه که آیا ویروس‌هایی که در حال حاضر غیربیماری‌زا شناخته میشن هم میتونن باعث التهاب و بیماری بشن یا نه.
این یافته‌ها به شدت از فرضیه ویروسی بودن اختلالات روانی حمایت میکنن و HCV رو به عنوان یک عامل بیماری‌زای محتمل که در آسیب‌شناسی اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی نقش داره، معرفی میکنن. به نظر میرسه شبکه کوروئید مخزن مهم‌تری برای ویروس‌ها نسبت به خود بافت عصبیه. این تحقیق نشون میده که بخشی از بیماران مبتلا به SCZ و BPD، با وجود دستورالعمل‌های جهانی برای غربالگری و درمان همگانی، برای عفونت هپاتیت C تشخیص داده و درمان نمیشن. با توجه به اینکه نرخ جهانی اسکیزوفرنی و دوقطبی به ترتیب حدود ۱ و ۳ درصده، شناسایی و درمان فوری حتی همین بخش کوچکی از بیماران که به HCV آلوده هستن، میتونه به طور بالقوه علائم روانی صدها هزار نفر رو در سراسر جهان بهبود ببخشه. این یافته‌ها بر اهمیت غربالگری و درمان همگانی هپاتیت C در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی به عنوان بخشی از مراقبت‌های استاندارد روانپزشکی تاکید دارن.
دیدگاهتان را بنویسید